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日前，一則“滴血測(cè)癌”的消息被傳得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。消息稱，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院羅永章團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)出了一種專門檢測(cè)熱休克蛋白90α的試劑盒。患者只需取一滴血，即可用于癌癥病情監(jiān)測(cè)和治療效果評(píng)價(jià)。一時(shí)間引發(fā)諸多熱捧和質(zhì)疑。
“滴血測(cè)癌”的本來面目是什么?其在癌癥監(jiān)測(cè)中起到的作用究竟如何?這場(chǎng)“滴血”能否“測(cè)癌”的爭(zhēng)論中是否存在誤讀？記者就此專訪了羅永章團(tuán)隊(duì)。
神奇蛋白化身全新腫瘤標(biāo)志物
“滴血測(cè)癌”究竟是項(xiàng)什么樣的成果?抗腫瘤蛋白質(zhì)藥物國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室副研究員付彥告訴記者，該項(xiàng)成果是以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)人血漿中的熱休克蛋白90α濃度。
熱休克蛋白90α也叫Hsp90α，可別小看這個(gè)蛋白，它的存在意義非同一般。“其參與生物體系中很多重要的生物活動(dòng)，對(duì)人體有著非常重要的作用。更神奇的是，這種蛋白質(zhì)在癌細(xì)胞里的含量是其他蛋白質(zhì)平均含量的7萬(wàn)倍，它的‘老祖宗’產(chǎn)生于35億年前，歷經(jīng)這么多年，這種蛋白質(zhì)竟然沒有減少或消失，反而含量增加，說明它是癌細(xì)胞所需要的。”清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授羅永章說。
在腫瘤細(xì)胞中，熱休克蛋白90α就像“伴侶”一樣，能夠與多種突變或融合蛋白相結(jié)合，維持這些蛋白的穩(wěn)定性。而這些蛋白大多是在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用的激酶和轉(zhuǎn)錄因子。此外，這種蛋白還可以被分泌到細(xì)胞外，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
因?yàn)樵谀[瘤細(xì)胞中行使多種多樣的功能，熱休克蛋白90α自1982年被發(fā)現(xiàn)以來，就成為臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，研究人員已發(fā)表了一萬(wàn)多篇相關(guān)SCI文章。但是，與過往研究的本質(zhì)區(qū)別是，羅永章團(tuán)隊(duì)首次闡明癌細(xì)胞分泌熱休克蛋白90α的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的熱休克蛋白90α分子差異，證明了人血漿熱休克蛋白90α是一個(gè)全新的腫瘤標(biāo)志物，并且獲得批準(zhǔn)用于臨床。
腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放，或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的、標(biāo)志腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì)。它在腫瘤患者體內(nèi)的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過健康人群，在腫瘤普查、診斷、判斷預(yù)后和評(píng)價(jià)治療療效等方面，都具有較大實(shí)用價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物由于檢查簡(jiǎn)便易行，對(duì)身體傷害小，僅需要血液或者體液就可以檢測(cè)到早期癌癥的蹤跡，已成為臨床實(shí)踐中廣泛使用的重要工具。
如今，熱休克蛋白90α作為一種全新的腫瘤標(biāo)志物，利用其與癌癥惡性程度的相關(guān)性，發(fā)揮“偵察兵”的作用。“其在血液中濃度越高，提示患癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。”付彥說。
其實(shí)，腫瘤標(biāo)志物還有很多。2011年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究院公布了31個(gè)被明確用于癌癥檢測(cè)的產(chǎn)品。其中，以血液為檢測(cè)對(duì)象的有17個(gè)，均由外國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)和定義。這些標(biāo)志物普遍存在靈敏度不高的缺陷，因此，尋找靈敏度高、特異性好、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型腫瘤標(biāo)志物是全球、更是中國(guó)科學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)。
羅永章及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白90α在肺癌及肝癌檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確度超過了現(xiàn)有的常用肺癌和肝癌標(biāo)志物。比如，在肝癌檢測(cè)中，熱休克蛋白90α靈敏度達(dá)到了93%，比常用的標(biāo)志物AFP靈敏度高出近一倍。“這是目前世界上最好的數(shù)據(jù)。該項(xiàng)研究成果為醫(yī)生的診療增加了有價(jià)值的信息和判斷依據(jù)，是腫瘤輔助診斷的新武器，有助于提高我國(guó)癌癥的診療水平。目前，已有很多人因檢測(cè)熱休克蛋白90α而獲益。”付彥說。
創(chuàng)新產(chǎn)品監(jiān)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn)
付彥告訴記者，盡管圍繞Hsp90α的臨床轉(zhuǎn)化研究持續(xù)多年，國(guó)際上也有多個(gè)關(guān)于Hsp90α抑制劑治療癌癥的臨床試驗(yàn)正在開展，但這些處于臨床驗(yàn)證階段的受試品在業(yè)內(nèi)都只能被稱作“候選藥物”或“候選醫(yī)療器械”。目前，全球僅有抗腫瘤蛋白質(zhì)藥物國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的熱休克蛋白90α定量檢測(cè)試劑盒是獲得藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)用于臨床的產(chǎn)品。
“研發(fā)熱休克蛋白90α定量檢測(cè)試劑盒最大的難點(diǎn)在于，它的結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，難以研發(fā)出性能穩(wěn)定的檢測(cè)產(chǎn)品。”付彥說。為攻克難點(diǎn)，羅永章團(tuán)隊(duì)通過大量實(shí)驗(yàn)，耗費(fèi)十幾年光陰，幾十人參與研發(fā)，耗資巨大，于2009年終于捕捉到了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的熱休克蛋白90α。此外，該團(tuán)隊(duì)還有一項(xiàng)與眾不同的絕活——通過重組蛋白質(zhì)大規(guī)模制備技術(shù)，制備出結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的熱休克蛋白90α。這相當(dāng)于他們可以自由“制造”這種蛋白。
如何長(zhǎng)期保存熱休克蛋白90α也是難點(diǎn)之一。要想做出成熟的產(chǎn)品，一定要解決產(chǎn)品的穩(wěn)定期問題。經(jīng)過科研攻關(guān)，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了熱休克蛋白90α特定的保護(hù)體系，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性達(dá)到14個(gè)月以上。
那么，從實(shí)驗(yàn)室移入生產(chǎn)線的試劑盒是什么樣的產(chǎn)品呢?“將血滴到試劑盒里，兩個(gè)小時(shí)后，就可以顯示出數(shù)值，與該數(shù)值相對(duì)應(yīng)，就可以判斷癌癥的風(fēng)險(xiǎn)值。”羅永章說，“其中用到的血其實(shí)比一滴還要少，一滴血大約50微升，我們僅僅需要一滴血的二十分之一，即2.5微升就足夠了”。
需要強(qiáng)調(diào)的是，究竟是不是癌癥，不是試劑盒說了算，而是病理學(xué)診斷說了算。并不是腫瘤標(biāo)志物高了，就一定是癌癥，也無法靠一種血液標(biāo)志物百分百地診斷腫瘤。而且，無論是哪種腫瘤標(biāo)志物，都不能妄想靠其測(cè)出得了哪種癌癥。“腫瘤在不停地突變著，它的異質(zhì)性決定了，不可能找到一個(gè)標(biāo)志物專門針對(duì)某種腫瘤。”羅永章說。
那么，清華大學(xué)的成果究竟有何意義?付彥表示，該項(xiàng)成果給醫(yī)生和患者提供了比現(xiàn)有腫瘤標(biāo)志物更好的新工具，可以及早監(jiān)測(cè)患癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，它可用于癌癥患者的病情監(jiān)測(cè)和治療效果評(píng)價(jià)。
癌癥患者在治療過程中，血漿熱休克蛋白90α的濃度會(huì)隨著病情波動(dòng)。例如，當(dāng)治療無效、病情加重時(shí)，其濃度升高;當(dāng)腫瘤縮小、病情緩解時(shí)，濃度會(huì)降低;當(dāng)病情穩(wěn)定、腫瘤體積無顯著變化時(shí)，濃度保持相對(duì)恒定。這些結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)生來判斷患者的療效，幫助判斷患者是否有復(fù)發(fā)，其臨床意義是非常明確的。
目前，該試劑盒產(chǎn)品已經(jīng)獲得了13個(gè)省的物價(jià)批準(zhǔn)，并已向近百家醫(yī)院提交了入院申請(qǐng)，希望能盡快獲得較大范圍的推廣。“在推廣中還是遇到很多困難的，因?yàn)闊嵝菘说鞍?0α試劑盒是新產(chǎn)品，得到認(rèn)知和認(rèn)可需要一個(gè)過程。而且，該產(chǎn)品還沒有進(jìn)入醫(yī)保范圍，患者在醫(yī)院檢測(cè)熱休克蛋白90α不能享受醫(yī)保。另外，新產(chǎn)品進(jìn)入各地區(qū)的醫(yī)院也需要有審批、試用和驗(yàn)證的環(huán)節(jié)，也需要一定的時(shí)間。”付彥說。
“滴血測(cè)癌”不能“包打天下”
自從“滴血測(cè)癌”的提法出現(xiàn)，不少人將其理解為：只需要一滴血，就能知道自己是不是得了癌癥，得了什么癌癥。其實(shí)，這是對(duì)“滴血測(cè)癌”的誤讀。
“可測(cè)癌癥和百分之百診斷癌癥是兩碼事，可測(cè)并沒有說百分之百確診。事實(shí)上，當(dāng)今沒有任何一個(gè)檢測(cè)手段，包括其他的腫瘤標(biāo)志物，都不能直接用于癌癥確診，B超、核磁和CT等影像學(xué)檢測(cè)也不能。目前，只有病理檢測(cè)是金標(biāo)準(zhǔn)，但也存在一定的誤差率。”羅永章強(qiáng)調(diào)。
羅永章認(rèn)為，公眾應(yīng)該正確理解腫瘤標(biāo)志物的意義，“腫瘤標(biāo)志物最大的好處是快速、方便、便宜，可能篩查出許多危險(xiǎn)人群。其最大的用途是早期篩查，目前沒有別的方法可以替代它。除此之外就是療效跟蹤，這個(gè)特別有價(jià)值，對(duì)醫(yī)生個(gè)體化用藥很重要”。
“這種監(jiān)測(cè)手段可以大規(guī)模普及，在發(fā)達(dá)國(guó)家的體檢中就包括腫瘤標(biāo)志物檢查。常體檢、早發(fā)現(xiàn)、早治療，把腫瘤消滅在萌芽狀態(tài)之中，是當(dāng)今治療癌癥最好的方法，也是最近十幾年來，美國(guó)、日本等國(guó)癌癥死亡人數(shù)大幅下降的主要原因。”羅永章說。
熱休克蛋白90α適用于哪些癌癥的監(jiān)測(cè)呢?付彥表示，從癌癥發(fā)生、發(fā)展的機(jī)理理解，熱休克蛋白90α理論上應(yīng)與多種癌癥都有相關(guān)性。不過，這仍需要大量臨床數(shù)據(jù)去證明。目前，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)成功證明了熱休克蛋白90α與肺癌和肝癌的相關(guān)性，并獲得了國(guó)家食藥監(jiān)總局的批準(zhǔn)。研究人員還在開展結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種癌癥的驗(yàn)證，初步結(jié)果符合預(yù)期。“希望熱休克蛋白90α可以通過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的驗(yàn)證，成為性能最優(yōu)越的腫瘤標(biāo)志物，為更多的癌癥患者提供幫助。”羅永章說。
雖然“滴血測(cè)癌”沒有滿足老百姓對(duì)于癌癥診斷的美好想象，科學(xué)家至今也沒有找到可以在惡性腫瘤診斷中“包打天下”的檢測(cè)手段。但是，多種技術(shù)的進(jìn)步正從不同側(cè)面為醫(yī)生的診斷提供更多信息和數(shù)據(jù)支撐。“醫(yī)療科技是在不斷進(jìn)步的，每一個(gè)進(jìn)步都為醫(yī)生和患者提供了更好的方法和手段。幾十年前，人們還對(duì)癌癥無可奈何，但今天，已經(jīng)有了很多可以用于治療癌癥的藥物。雖然不可能一下子就攻克癌癥，至少已讓許多人獲益。希望通過我們的努力呼吁，能夠提高大家防癌的意識(shí)，正確理解腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)知識(shí)，真正幫助有需要的人，為我國(guó)健康產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)綿薄之力。”付彥說。
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